上海生科院等揭示免疫细胞调控慢性炎症相关肝癌发生的新机制_[新闻new]
上海生科院等揭示免疫细胞调控慢性炎症相关肝癌发生的新机制10月13日,国际学术期刊TheJournalofClinicalInvestigation在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所王红艳研究组的新研究成果STK4regulatesTLRpathwaysandprotectsagainstchronicinflammationrelatedhepatocellularcarcinoma(highlightedinJCI)。该工作揭示巨噬细胞利用激酶STK4抑制Toll-样受体(TLR)介导的炎症反应,降低慢性炎症导致肝癌的发生发展;并创新性提出巨噬细胞内STK4作为炎性肝癌的诊断标志物,相关工作已经申请中国专利。
肝癌是世界上发病高、严重影响生存质量的一类癌症。其中,慢性迁延性炎症和抑癌基因的缺失是导致肝癌发生的重要原因。前期鉴定的众多抑癌基因调控肝癌细胞增殖或凋亡的机理已经明确。鉴于一些抑癌基因同样在免疫细胞中表达,王红艳研究组致力于筛选出在免疫细胞和肿瘤细胞中兼具抑炎抑癌双重功能的重要基因,进而通过靶向免疫细胞和肿瘤细胞中共同的信号分子,发挥高效阻断炎癌变(尤其是炎症相关肝癌)的发生发展的作用。
在王红艳的指导下,博士生李伟芸、肖俊等检测了病原微生物感染的原代巨噬细胞内抑癌基因的表达情况,发现丝氨酸和苏氨酸激酶STK4(又称Mst1)的表达显著下调。STK4通过结合和磷酸化IRAK1,促进IRAK1降解,从而抑制NF-kB的活化及下调促炎因子IL-6、IL-1b和肿瘤坏死因子(TNF)的产生。此外,STK4促进抗病毒I型干扰素的产生。而且,通过分析大量临床病人数据,发现肝癌病人的肿瘤组织出现大量的巨噬细胞浸润,并且肿瘤浸润巨噬细胞或外周血中的巨噬细胞中低水平的STK4与高水平的IRAK1的表达亦呈现负相关;与血清IL-6低水平的肝癌病人相比,仅血清IL-6高水平的病人的巨噬细胞特异性下调STK4的表达。
在利用致癌剂DEN、CCl4结合LPS或li诱导的慢性炎症相关肝癌的小鼠模型中,巨噬细胞特异性敲除STK4的小鼠显著促进炎症因子的表达,加重肝功能损伤,进而在晚期引起小鼠肝纤维化,促进肝肿瘤形成。更重要的发现是利用IRAK1抑制剂处理的小鼠,明显降低由于STK4缺失导致的慢性炎症和肝癌的发生发展。此工作指出将STK4-IRAK1作为阻断炎性肝癌发生的新靶点,并提出通过监测外周血巨噬细胞内STK4水平,辅助早期诊断炎性肝癌的新策略。
该研究工作的合作者包括中科院武汉病毒研究所研究员魏滨、复旦大学教授陶无凡、中科院上海生科院生物化学与细胞生物学研究所研究员惠利健、湖北肿瘤医院医生聂磊、上海仁济医院医生季福和东方肝胆外科医院医生张海滨。该工作得到了自然科学基金委、科技部、中科院研究经费的支持。
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